文 | 顿雨婷

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北京时间5月8日，专注于开发创新型人类疫苗和治疗性生物制剂的北京绿竹生物技术股份有限公司（简称“绿竹生物”）成功挂牌港交所，新股票代码为“02480.HK”，发行价32.8港元/股，开盘破发，截至发稿前，每股为22港元，总市值44.54亿港元。

企业供图

赶了个晚集？

绿竹生物创立于2001年，目前产品管线包括针对广泛的传染病、癌症及自身免疫性疾病的细菌性和重组疫苗以及单克隆抗体和双特异性抗体。

虽然成立时间已超20年，目前绿竹生物却仍未有商业化产品，并因此遭受外界质疑。其实，绿竹生物团队在过往已经积累了充分的研发和产业化经验，虽然一些研发成功上市的疫苗并不“属于”绿竹生物。

据绿竹生物创始人孔健介绍，2002年开始，绿竹生物就与北京智飞绿竹生物制药（智飞绿竹）开始共同多款疫苗，最终疫苗成功实现上市；2008年，绿竹生物以数千万价格向智飞生物转让疫苗，双方顺利“分手”。据了解，像其中共同研发的ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗就为后来的智飞生物带来了近7亿元收入。

在经历了共同研发这一时期过后，绿竹生物开始进行自主研发疫苗并进行产品申报。通过使用自研的Fabite技术平台及哺乳动物表达技术平台，绿竹生物目前建立的产品管线包括了7款在研项目（如下图），包括3款疫苗（重组带状疱疹疫苗、重组水痘疫苗和重组狂犬病疫苗）、1款阿达木单抗生物类似药和3款双抗（CD3/CD19、CD33/CD3、CD19/CD3）。

绿竹生物产品管线（图片来源：招股书）

孔健在接受36氪采访时解释到，同时布局疫苗和创新药背后，是因为二者可以共用技术体系，“无论是疫苗还是抗体都用一个平台，这个系统表达的都是蛋白质，只是蛋白质的用途不一样：一种是做出模仿病毒表达的天然抗原，打到人体内产生抗体；另外种是表达成抗体，在人体内用于疾病的治疗。相当于是一个车床，可以测各种零件。”

作为临床急需的“国产替代”产品，绿竹生物自主研发的重组带状疱疹疫苗LZ901被赋予了最高的商业化期待。据孔健透露，目前LZ901已完成II期临床试验，并计划于2023年第二季度启动主动对照III期临床试验（将LZ901与Shingrix®进行比较），并于2024年第三季度向国家药监局提交LZ901的BLA（生物制品许可申请），将是公司最早实现商业化的产品。

在下注疫苗外，绿竹生物的核心产品还有阿达木单抗生物类似药K3，对标“药王”修美乐，无需进行临床试验II期，其预计单克隆抗体K3于2024年提交BLA。修美乐是由艾伯维研发销售的一款用于治疗风湿关节炎、银屑病关节炎等的创新药，自2002年12月被FDA首次批准以来连续蝉联多届全球销量第一，2022年修美乐的全球销售额达212.37亿美元。

孔健表示，阿达木单抗药物在国内还有新的增长点。他表示，修美乐目前的全球销售额大概80%来自美国，因为美国有非常发达的商业险，能够承担如此“巨额”的药价；但在中国却没有显著放量，因为“太贵了”。据悉，自修美乐被纳入医保乙类目录后，其价格从2015年最初的7729元/盒下降到2022年1258元/盒。

据此他认为，药效能比肩修美乐、价格亲民的国产阿达木单抗生物类似药会成为时代所需。绿竹生物招股书披露，K3的药代动力学、安全性和免疫原性评估标明，其与阿达木单抗高度相似，K3与阿达木单抗没有临床意义上的差异。

目前，国内已获批上市的阿达木单抗共计7款，其中国产的有百奥泰的格乐立、海正药业的安健宁、信达生物的苏立信、君实生物/迈威生物的君迈康，平均售价介于799元至1150元之间。孔健表示，绿竹生物未来能将价格降到更低，“要达到400-500元/支的水平”。“为了降低成本，我们准备用不锈钢生物反应器，虽然购买成本比较高，但到了大规模生产阶段，边际成本会递减。”

另外，绿竹生物还有一款重要产品——双抗K193（CD19/CD3）。孔健指出，K193定位是血液病肿瘤末线治疗，在大家疯狂“卷”肿瘤药的时代过后，会很有市场。“国内各药企狂轰乱炸做一些临床实验，过了‘乱搞药’的时期后，大家对这种药还是很有需求的。”

截至目前，国内只有安进的Blincyto这一款双抗获批。该药品的商业化由百济神州于2021年8月进行，商品名为倍利妥。据悉，Blincyto 2022年的全球销售额达5.83亿美元，倍利妥仅2022上半年在国内就卖了1.38亿元。目前，除K193之外，国内还有三款双抗在临床阶段，分别为健能隆的A-319、同润生物的CN201以及山东新时代药业的LNF1904，还有一款三抗即海生生物、博锐生物与恩沐生物的CMG1A46。

据孔健透露，“公司早在2009年就开始布局双抗，只是在2019年才获批临床实验，K193相当于整整做了10年，药效非常好，每天使用量只需微克级就能把咱们体内癌细胞彻底消灭干净。”

押注潜在“爆品”带状疱疹疫苗

在对绿竹生物的产品管线有了大概的全局了解后，我们可以再将视角聚焦到公司的拳头产品——带状疱疹疫苗，这也是外界对其投资价值予以肯定的关键。抛开产品本身的特性外，广阔的市场需求是大家关注到这一细分品种的根由。

据了解，带状疱疹是由潜伏在体内的“水痘-带状疱疹（VZV）”病毒再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。水痘和带状疱疹可以算是一家人，都由VZV引起；不同之处在于，水痘是人体和病毒第一次交锋时发生的，带状疱疹则是长过水痘后，残余的VZV病毒引起的。

“漏网之鱼”会逃过免疫系统的追杀，沿着脊髓后根或三叉神经节神经纤维向中心移动，以一种持久潜伏的形式长期存在与脊神经或颅神经感觉神经节中伺机而动。随着年龄的增长，尤其是50岁以上的人，一旦人体的免疫力低下，病毒就开始重整旗鼓，沿着神经跑到感觉神经支配的皮肤细胞中，让这个区域的皮肤产生疱疹。据孔健介绍，绿竹生物还布局了重组水痘疫苗管线，就是为了避免VZV病毒从小在体内潜伏，从而降低其原始发病率。

带状疱疹有多疼？如果让得过的患者说，疼痛程度堪比分娩阵痛、慢性癌痛，痛到让人怀疑人生。根据《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》显示，约9%～34%的带状疱疹患者会发生带状疱疹后神经痛（PHN），其中30%～50%PHN病人疼痛持续时间超过一年，部分甚至达10年以上。

带状疱疹在中老年人群高发，50-59岁人群患病率一般在20%左右，60岁以上人群患病率在40%左右，随着中国人口老龄化的加剧，带状疱疹的整体发病率也在不断上升。目前，带状疱疹尚无特效药，接种疫苗是预防带状疱疹的有效手段。

截至目前，全球共有四款带状疱疹疫苗上市，分别为默克的Zostavax、葛兰素史克的Shingrix、SK的SkyZoster、百克生物的感维。除了Shingrix为基因重组亚单位带状疱疹疫苗外，其它三款均为减毒活疫苗。其中Zostavax由于预防的有效性低且市场竞争力疲弱，已在美国停产。

根据GSK年报显示，2022年shingrix全球销售额32亿美元，且还在快速增长，在上述这些品种中具有压倒性优势，已成为全球疫苗销售额第四的大品种。

带状疱疹疫苗的三种技术路线比较（来源：招股书）

绿竹生物则是要做Shingrix的“国产替代”。不过，LZ901的机制与Shingrix不同，且两者均有显示抗原的不同细分技术路线和方法。Shingrix采用创新的佐剂技术，而LZ901具有创新的四聚体分子结构。孔健介绍到，“正是因为我们在抗原上进行了这种0~1的革新，就不需要依赖于佐剂。”

据了解，Shingrix具有与VZV gE相同的分子结构，其依赖于免疫兴奋剂QS21等佐剂的添加来增强gE蛋白的免疫原性，因为gE蛋白质的细胞外区域依赖添加具有强免疫刺激剂的佐剂来刺激gE蛋白质产生更强的免疫原性；LZ901具有四聚体分子结构，由VZV gE结合到两个Fc，以于VZV侵入机体时模仿VZV抗原绑定至抗体时形成的免疫复合物。

LZ901的四聚体分子结构（来源：招股书）

为了验证LZ901的临床功效，今年2月份，绿竹生物发布LZ901与Shringrix的头对头临床试验数据显示，LZ901拥有在安全性方面的显著优势，且免疫原性不低于Shingrix。孔健表示，更关键的是LZ901拥有价格优势，“Shingrix定价为每针人民币1600元，每次治疗共注射两针；而LZ901未来的零售价预计约为500至800元一针，每个疗程共注射两针且不需要第三剂加强针，价格更经济实惠。”

国内布局带状疱疹疫苗的企业还有一些，在减毒活技术路线下有百克生物、万泰生物、上海生物等企业；在重组蛋白领域，则有瑞科生物、怡道生物、绿竹生物、中慧元通等，其中在国内进展较快的是怡道生物，在2021年12月就开启了I/II期临床试验。

但值得关注的是，绿竹生物在开展“头对头”试验背后，也是在美国启动了重组带状疱疹疫苗的I期临床试验，成为中国历史上首个进入美国临床实验的疫苗公司。绿竹生物投资方代表建银国际医疗成长基金总经理林雷表示，“‘叫板’美国FDA这一疫苗领域最严苛的监管体系除了体现企业对自身产品的自信，这也为公司以后成长为一家世界级的企业做好铺垫。”

据他透露，“按照最新的进度预计，LZ901会在今年7月份在中国进入临床 III期试验；另外基于中国的I期和II期的临床结果在美国申请II期豁免，争取在今年之内直接进入 III期。”

非典型“消费医疗”公司

据了解，建银国际医疗成长基金是国内投资疫苗公司最多的基金之一，从成大生物到康乐卫士，再到传信生物，覆盖了一代灭活技术到二代重组蛋白技术，以及第三代mRNA技术；另外，这只基金还在持续关注消费医疗。

林雷认为，疫苗属于特殊商品，是实实在在的严肃医疗，但带装疱疹疫苗又具备具备消费属性：面向健康人群、受众基数大，还需要市场推广和教育，且定价自主灵活能实现高毛利。“从这个角度来看，绿竹生物是一家非典型‘消费医疗’公司。”

回顾2021年投资绿竹生物的过往时，林雷表示，彼时全球爆款疫苗仅仅只有13价的肺炎球菌疫苗、HPV疫苗、流感疫苗这几个，且这些领域国外和国内的市场格局相对固定；但带状疱疹疫苗领域则符合公司少、市场大，且临床需求远远未被满足这几个条件，国内急需较好的“国产替代”，绿竹生物便以产品研发数据突出（基于中和抗体实验）这项优势进入了团队的视野。

林雷表示，未来是中国产品走向全球化的时代，结合当下绿竹生物在美国的临床进展，他认为绿竹生物能成为一家世界级的公司，“美国市场在全球有标杆作用，一旦获批在欧盟或其他国家就能马上以非常简易的程序进入商业化阶段，甚至能支撑50亿美金的预期销售额度。”

曾经投过绿竹生物的銘丰资本合伙人王镇博士也表示，并非所有疫苗都有消费医疗属性，但带状疱疹疫苗符合即将到来的老年化社会带来的巨大需求，有非常强的消费属性，能成为仅次于HPV疫苗在市场排名第二的符合消费医疗属性的疫苗。

参照Shingrix打败了竞争对手默沙东的减毒带疱Zostavax，以及HPV疫苗，13价肺炎疫苗，狂犬疫苗等大品种都产生了相应的上市公司，王镇预判，重组带状疱疹疫苗技术路线未来会击败减毒带疱技术路线，至少也会产生一家上市公司。也因此，他对国内所有重组带状疱疹疫苗国内公司都做了研究和拜访。彼时，国内公司都还在早期阶段，基本都处于临床前和刚进入临床，“绿竹生物也刚进入临床I期，发现其无论在团队、技术路线、产品、行业资源以及融资融资能力上都具有显著优势。”

王镇表示，中国进入老年化社会后，重组带状疱疹疫苗的客户人群会扩展到3亿以上，这是一个重大且是确定性的投资机会。